血液透析患者的N末端Pro-B型利钠肽(NT-proBNP)浓度:基线和随访测量的预后价值 2016-11-20 03:20:04

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由Gutierrez,Orlando M Tamez,Hector; Bhan,Ishir;扎兹拉,詹姆斯; Tonelli,Marcello;狼,迈尔斯; Januzzi,James L;张玉娇Thadhani,Ravi背景:慢性血液透析患者中​​N末端pro-B型利钠肽(NT-proBNP)浓度升高与心血管死亡率增加相关先前的研究主要针对流行的透析患者,并及时检测NT-proBNP的单次测量方法:我们测量了2990例血液透析患者的NT-proBNP浓度,以检查与基线NT-proBNP浓度相关的90天和1年死亡率的风险

此外,我们计算了585例患者中3个月后的浓度变化检查NT-proBNP纵向变化与随后死亡率之间的关系结果:NT-proBNP的四分位数增加与90天的单调增加有关[四分位数1,参考;从四分位数2到四分位数4,风险比(HR)17-63,P结论:NT-proBNP浓度与血液透析患者的死亡率独立相关

此外,观察到NT-proBNP浓度的纵向变化与随后的死亡率相关表明监测连续NT-proBNP浓度可能代表评估血液透析患者充分性和指导治疗的新工具(c)2008年美国临床化学协会尽管在心血管疾病的诊断和管理方面取得了实质性进展,慢性血液透析患者明显更高心血管疾病的发病率和死亡率与未与透析相关的年龄段相比(1)因此,目前的实践指南建议,应开始对透析患者进行心血管疾病危险因素的常规评估,以确定心血管不良后果风险最高的患者(2)越来越多的人认识到,包括高血压,肥胖和高脂血症在内的传统危险因素在肾衰竭患者中定义心血管风险的能力仍然有限(3),新型生物标志物受到越来越多的关注(4-6)利钠肽已经成为有价值的一般人群和心脏和肾脏疾病患者心血管风险的生物标志物(7-9)N末端pro-B型利尿钠肽(NT-proBNP),特别是6,已证明有希望作为心血管的替代指标肾功能衰竭的疾病研究表明,NT-proBNP浓度增加与肾病患者的左心室功能障碍或冠状动脉疾病密切相关(10-12),可能反映了该人群中普遍存在的心脏病和体积超负荷最近,已显示NT-proBNP浓度增加可独立预测透析病例中的全因和心血管死亡率nts(13-15),提示基线NT-proBNP测量可能有助于对开始血液透析的患者进行风险分层

然而,以前的研究主要检查普遍的透析患者,并将这些研究的结果外推至开始透析的患者可能会出现问题,特别是事件性血液透析患者在短期内死亡率显着高于透析后存活2至3个月的患者(16-18)事实上,血液透析患者在透析的前几个月暴露于许多相互竞争的死亡风险在这段时间内存活下来的患者变得不那么明显因此,NT-proBNP与早期(90天)死亡率之间的关联是否与NT-proBNP与流行性透析患者的长期死亡率之间的相关性尚不清楚,以前没有检查过此外,虽然NT-proBNP的单个横截面测量可能提供p在rognostic信息,很少有研究检查NT-proBNP连续评估的诊断效用 因此,我们测量了从全国代表性,前瞻性血液透析患者队列中随机选择的约3000名患者的NT-proBNP浓度,以检验基线NT-proBNP浓度增加与90天和1年死亡率独立相关的假设,以及在连续测量的一部分患者中,NT-proBNP浓度的纵向变化与随后的死亡率相关

材料和方法研究人群肾脏替代死亡率(ArMORR)是一项全国代表性的前瞻性队列研究,对10 044例慢性血液透析患者进行了研究2004年7月1日至2005年6月30日期间,由Fresenius Medical Care North America(FMC)运营的1056个美国透析中心中的任何一个ArMORR都包含详细的人口统计和临床数据,包括合并症,实验室结果以及所有参与者的血清和血浆样本在透析开始和每90 da之后为1年所有收集用于临床护理的血液样本均匀地运送到中心实验室进行处理,Spectra East Remnant血液样本在加工用于常规临床测试后将被丢弃,然后在冰上运送到ArMORR研究人员,将样品分成等分试样并储存在液氮罐中,由于这些样品被认为是丢弃的人体样本,并且在被研究人员收集之前被剥夺了个人识别符,因此免除了收集残留血样的知情同意

对于本研究,2990名连续患者可用于测量NT-proBNP的残余血液样本构成研究样本 - 没有患者被排除临床数据由从业者前瞻性收集并进入中央数据库,该数据库经过FMC强制要求的严格质量保证/质量控制审核从中心提取的合并症为Medicare和Medi caid Services(CMS)-2728医学证据表以及国际疾病分类,第九版(ICD-9)代码来自出院摘要参加研究的患者接受了为期一年的前瞻性随访,除非他们死亡(15%) ,接受肾移植(3%),停止血液透析(由于肾功能恢复或自愿停药,4%),或在完成血液透析第一年之前转入非FMC单位(12%)本研究获得批准马萨诸塞州综合医院的机构审查委员会暴露和结果主要预测变量是所有2990名患者在基线(开始血液透析后0-14天)和大约第90天(范围80-100)测量的血清NT-proBNP浓度)在585名患者的随机子集中,他们有90天残留的血清样本可用于测试我们使用Roche Elecsys 2010分析仪测量了透析前血液样本中的NTproBNP浓度(罗氏诊断),内部CV统计分析我们比较死亡患者的基线特征与使用标准描述性统计数据存活的患者我们比较了整个研究人群的基线特征,其中四分之一的NT-proBNP(由其在对照人群中的分布确定) )使用单向ANOVA连续变量或Pearson chi ^ sup 2 ^测试分类变量我们使用Kaplan-Meier方法绘制每个四分位NT-proBNP的90天和1年生存曲线,我们计算了变化通过在90天时从NT-proBNP浓度中减去基线处的NT-proBNP浓度(DeltaNT-proBNP),在585名具有基线和90天值的患者中,在透析的前3个月中透析NT-proBNP中的NT-proBNP表1基线特征作为血液透析第一年生存率的函数2主要分析使用Cox比例风险回归检查90天和1年全因和ca根据基线NT-proBNP浓度四分位数进行血液透析的血管病死率,最低四分位数作为参考组NT-proBNP也作为连续变量进行分析,使用多变量分数多项式确定NT-proBNP最合适的转化价值观(20) 如果受试者接受肾移植,转移至非FMC透析单位,恢复肾功能,退出透析或达到随访结束,以先到者为准,我们使用多变量模型调整其他预测因子,包括以下病例,对受试者进行审查 - 混合变量:年龄,性别,种族(白人,黑人或其他),种族(西班牙裔或非西班牙裔),终末期肾病(ESRD)的病因,收缩压,体重指数(BMI),透析通路开始时,透析剂量通过尿素减少率,设施特定的标准化死亡率(21)和透析开始时的合并症(糖尿病,高血压,冠状动脉疾病和充血性心力衰竭)和以下实验室变量评估透析剂量:白蛋白,钙,磷酸盐和甲状旁腺激素(PTH)作为这些模型中的时变协变量我们还进行了进一步的分析,进一步调整基线心肌肌钙蛋白-T测量协变量如果在先前的研究中与透析死亡率相关联,则选择最终多变量模型中的s

多重插补用于解释缺失的数据点此外,我们评估了NT-proBNP对模型的辨别力的影响以及通过计算最终Cox回归模型的c-统计量并在添加基线对数NT-proBNP浓度之前和之后构建临床风险重分类表来校准模型(22,23)表2研究样本的基线特征比较四分位数NT-proBNPa二级分析使用Cox回归检验DeltaNT-proBNP与随后的全因和心血管死亡率之间的关联,这些患者具有基线和90天NT-proBNP值,DeltaNT-proBNP被分类分析为三分位数(三分位数1,NT-proBNP原始变化429 ng / L),以三分位数1作为参考组多变量模型用于调整上面列出的其他预测因子基线日志NTproBNP浓度包括在原始和多变量调整模型中,以考虑可能的平均回归为了确定哪些因素与NT-proBNP的变化相关,我们检查了DeltaNT-proBNP和许多人口统计学,临床和实验室变量,包括年龄,性别,种族,种族,合并症和实验室浓度的同期变化(白蛋白,血红蛋白,肌酸酐,碳酸氢盐,钙,磷,PTH),收缩压,尿素减少比率和体重,使用Spearman相关系数或线性回归基线和90天透析前体重(千克)用于检查DeltaNT-proBNP与体重变化之间的关系A双侧P值结果基线特征研究样本由2990组成患者中,442人(15%)在开始透析的第一年内死亡442人死亡,248人(56%)根据ICD-9编码被分类为与心血管疾病相关的研究人群的基线特征如表1所示

与当前研究中随机选择的患者与总体ArMORR人群相比,基线特征没有显着差异(数据不是显示研究样本的基线特征比较表2中NT-proBNP的四分位数与NTproBNP较低四分位数的患者相比,较高NT-proBNP四分位数的患者年龄较大,不太可能是黑人,更可能有冠状动脉疾病和/或心力衰竭病史此外,BMI和白蛋白,肌酐,血红蛋白和胆固醇的平均浓度随着NT-proBNP四分位数的增加而降低(P NT-proBNP浓度和血液透析的存活率整体1年研究样本中的死亡率为每100患者年192例死亡风险与之前的研究一致(16,17),透析前3个月的时间率显着高于随后的9个月随访时间 - 227例,每100患者风险中有149例死亡,P图2描述了原油和调整后的Cox回归生存分析模型,增加四分位数的NT-proBNP与90天和1年全因死亡率的单调增加有关当限于心血管死亡时,这些关联被强调 当进一步调整病例组合和实验室变量时,增加四分位数的NT-proBNP与90天和1年全因和心血管死亡率增加独立相关

此外,当调整基线心肌肌钙蛋白-T浓度时,单调与NT-proBNP四分位数增加相关的死亡率增加在质量上保持相同(数据未显示)当使用多变量分数多项式进行分析时,基线对数NT-proBNP浓度与增加的90天[每单位风险比(HR)显着相关增加log NT-proBNP 15,95%CI 13-17]和1年(log NT-proBNP 14,95%CI 13-15每单位增加的HR)全因死亡率此外,log NT-的增加proBNP浓度使模型的c统计量从073(95%CI 070-075)增加到076(95%CI 073-078),表明NT-proBNP的添加改善了模型预测1年死亡率的辨别力

在inci凹陷性血液透析患者当使用临床风险重新分类表进一步评估模型的校准时,使用log NT-proBNP的模型在分类患者的死亡风险方面比没有log NT-proBNP的模型更准确,特别是在最低和最高的模型中1年全因死亡风险类别(/ = 20%,分别参见本文在线版本附带的数据补充,网址为wwwclinchemorg / content / vol54 / issue8)图1 Kaplan-Meier对90天生存率的估计按基线四分位数NT-proBNP(A);基线四分位NT-proBNP的1年存活率(B); DeltaNT-proBNP的三分位数存活9个月(C)图2根据NT-proBNP HRs的四分之一全因死亡率(A),调整原油,病例组合和死亡率的多变量调整风险比率; 90天心血管死亡率(B); 1年全因死亡率(C);和1年心血管死亡率(D)根据年龄,性别,种族,ESRD1初始血管通路的病因,基线收缩压,设施标准化死亡率以及糖尿病,冠状动脉疾病和心力衰竭病史调整的病例组合分析调整病例组合变量加上白蛋白,磷,钙和PTH的多变量分析四分位数1是所有模型中的参考组

垂直线代表95%CIs改变NT-proBNP和存活于血液透析研究NT-proBNP的变化相对于基线和90天NT-proBNP测量的585名患者的随后死亡率表3根据DeltaNT-proBNP的三分位数描述了这些患者的特征90天时的平均log NT-proBNP浓度比平均log NT-proBNP低2%

该子集中基线浓度(P 0)包括体重增加(r = 016,P表3 DeltaNT-proBNP3三分位数的基线特征Kaplan-Meier生存估计值显着与透析前3个月后NT-proBNP浓度净减少的受试者相比净增加的受试者更为严重(图1C)当在Cox回归分析中检查调整基线对数NT-proBNP浓度时,患者最高与最低三分位数患者相比,DeltaNT-proBNP三分位数的全因死亡风险增加24倍,心血管死亡风险增加29倍(图3)当进一步调整年龄,性别,种族,ESRD的病因时在这个近3000名血液透析患者的分析中,基线时NT-proBNP浓度的增加与全因和心血管死亡率独立相关

此外,3次后NT-proBNP浓度增加,以及白蛋白浓度,这些相关性仅略微减弱

透析月数与随后的死亡率相关据我们所知,这是检查基线NT-proB之间关联的最大研究事件透析患者的NP浓度和死亡率,以及首次检测NT-proBNP随时间变化的潜在效用此外,这是第一项证明基线NT-proBNP浓度增加与早期死亡率之间存在强烈独立关联的研究

在开始透析的患者中 这些研究结果表明,在血液透析开始时获得NT-proBNP浓度可能有助于识别心血管不良后果风险最高的患者,特别是在开始透析的前3个月内,独立于心血管疾病的既定标志物

此外,观察到纵向变化在NT-proBNP中与死亡率相关联表明,连续NT-proBNP测量可能代表了慢性血液透析患者指导治疗的新终点

图3全因(A)和心血管(B)死亡率的原油和多变量校正风险比根据Delta-proBNP的三分位数NT-proBNP是一般人群和心脏或肾脏疾病患者心血管风险的确定标志物(7-9)NT-proBNP浓度增加与左心室功能不全和冠状动脉相关疾病透析前肾病患者(10-12),最近st研究表明,NT-proBNP浓度的增加与腹膜或血液透析患者的收缩功能障碍,左心室肥厚和死亡率独立相关(13-15)

然而,后者的研究规模相对较小,主要针对普遍的透析患者因此,将这些研究的结果推广到开始血液透析的患者,他们的短期死亡风险显着高于透析前几个月存活的患者(16-18),这可能是不合适的

目前的数据代表了最大的研究

表明,开始血液透析的患者NT-proBNP浓度升高与1年死亡率密切相关,与其他既定的心血管疾病标志物无关

此外,这是第一项研究表明NT-proBNP浓度升高与死亡率独立相关

透析患者3个月透析死亡风险最高这是特别值得注意的,因为越来越多的人认识到“传统的”心血管危险因素,如高血压,肥胖和胆固醇增加,在定义肾脏疾病心血管风险的能力方面仍然有限,在某些情况下与血液透析患者的生存率改善相矛盾(24)事实上,我们观察到在这项研究样本中存活的患者比死亡患者更有可能获得更高的收缩压,BMI和胆固醇浓度

因此,这些结果表明在透析开始时常规评估NT-proBNP浓度可能有助于识别心血管疾病的传染性标志物之外的心血管不良反应风险最高的患者,而心脏病患者对纵向利尿肽浓度的追求热情越来越高帮助指导治疗(25-29)目前尚不清楚采用类似策略是否有利于血液透析患者因此,我们发现NT-proBNP浓度升高与后续死亡率显着相关表明,监测连续NT-proBNP浓度确实可能提供可能被使用的重要预后信息

用于评估血液透析过程中的充分性和调整治疗有趣的是,在单变量分析中,体重的变化与DeltaNT-proBNP的关联性很弱,并且在多变量调整分析中这种关联减弱这表明DeltaNT-proBNP可能受其他因素的影响更大

透析患者的体积变化例如,非常高或升高的NT-proBNP浓度可能反映心室壁应力的恶化,因此可能有助于识别患者,这些患者将从早期诊断成像或更积极的医学治疗应用中受益 - 例如血管紧张素转换酶抑制剂或醛固酮抑制剂 - 可以减轻心室重构(30-33),与死亡率有关(34,35),并且在肾功能衰竭患者中未得到充分利用(36,37)需要进一步研究以确定是否具体治疗NT-proBNP纵向变化驱动的干预措施可显着改善血液透析患者的预后我们承认本研究中存在一些局限性 首先,ICD-9代码确定了心血管原因导致的死亡,这可能不如确定死亡的确切原因那么具体而不是临床图表审查(38)我们本来希望用临床图表数据证实ICD-9代码但是不能这样做是因为所有受试者信息在转移到ArMORR研究者之前都被剥夺了个人识别码

其次,我们没有通过超声心动图评估左心室结构或功能因此,我们无法确定NT-proBNP浓度是否提供重要的预后信息与透析死亡率的已知标志物无关,如左心室肥大尽管如此,即使NT-proBNP仅仅是左心室壁应力增加的替代指标,它仍可作为有症状和无症状患者左心室功能障碍的重要标志物

关于透析第三,我们没有任何直接或间接的体积测量除透析前体重以外的状态因我们直接评估NT-proBNP作为透析患者体积超负荷标志物的价值的能力而受到限制然而,之前的研究者报告了BNP浓度与血液透析中体积超负荷无创测量值之间的相似性令人失望的相关性患者(39)第四,尽管在血液透析期间NT-proBNP在很小程度上被消除(13),使用高通量血液透析膜时NT-proBNP的清除率高于低通量膜(40)

因此,改变随着时间的推移,NT-proBNP浓度可能会受到高通量和低通量膜使用的差异的影响我们没有获得透析前和透析后NT-proBNP浓度因此无法评估这种可能性但是,鉴于大多数研究样本中的患者(> 90%)用高通量膜治疗,我们认为血液透析膜利用率的差异不太可能解释最后,尽管我们使用c-统计学来检验NT-proBNP对模型的辨别力的影响,但c-统计量可能对捕获在预测模型中添加新生物标记物的全部影响不敏感(22),因此我们必须谨慎地解释在模型中添加NT-proBNP后c统计量的变化

总之,开始透析的患者NT-proBNP浓度增加与早期和1年全因和心血管死亡率独立相关,因此可能有助于识别和治疗心血管不良后果风险最高的患者,特别是在透析的前3个月内

此外,NT-proBNP的纵向变化与死亡率相关,这表明NTproBNP的连续测量可能提供新的替代品

用于指导慢性血液透析患者治疗的终点未来的研究需要评估管理策略是否由系列驱动监测NT-proBNP浓度可以显着改善慢性血液透析患者的心血管发病率和死亡率令人沮丧的资助补助金/资助支持:通过Roche Diagnostics的资助,NT-proBNP测量成为可能

本研究得到了NIH DK71674(R)的支持

Thadhani)OM Gutierrez得到美国肾脏基金临床科学家肾病学奖学金金融披露的支持:JL Januzzi报告获得Roche,Dade Behring和Inverness Medical Innovations的资助以及Roche,Dade Behring,Ortho Biotech的咨询和演讲费用,以及Biosite R Thadhani报告获得罗氏的资助以支持该研究没有其他作者报告存在利益冲突6非标准缩写:NT-proBNP,N-末端pro-B型利尿钠肽; ArMORR,肾脏替代加速死亡率; FMC,Fresenius Medical Care; ICD-9,国际疾病分类,第九修订版,ESRD,终末期肾病;体重指数,体重指数; PTH,甲状旁腺激素; HR,风险比参考文献1 Sarnak MJ,Levey AS,Schoolwertti AC,Coresh J,Culleton B,Hamm LL,et al肾脏疾病作为心血管疾病发展的危险因素:美国心脏协会理事会关于心血管肾脏的声明疾病,高血压研究,临床心脏病学,流行病学和预防循环2003; 108:2154-69 2国家肾脏基金会 透析患者心血管疾病的K / DOQI临床实践指南Am J Kidney Dis 2005; 45(Suppl 3):S16-153 3 Longenedcer JC,Coresh J,Powe NR,Levey AS,Fink NE,Martin A,Klag MJ传统心血管疾病与一般人群相比,透析患者的疾病风险因素:CHOICE研究J Am Soc Nephrol 2002; 13:1918-27 4 Apple FS,Murakami MM,Pearce LA,Herzog CA心肌肌钙蛋白I和T的预测值随后死亡终末期肾病循环2002; 106:2941-5 5 deFilippi C,Wasserman S,Rosanio S,Tiblier E,Sperger H,Tocchi M,et al Cardiac troponin T and C-reactive protein用于预测预后,冠状动脉粥样硬化和长期血液透析患者的心肌病,JAMA 2003; 290:353-9 6 Mailamaci F,Zoccali C,Tripepi G,Benedetto FA,Parlongo S,Cataliotti A,et al,Diagnostic potential of cardiac natriuretic peptides in dialysis patients Kidney int 2001; 59:1559-66 7 Cowie MR,Struthers AD,Wood DA, Coats AJ,Thompson SG,Poole-Wilson PA Sutton GC利尿钠肽评估初级保健中可能出现新发心力衰竭的患者的价值Lancet 1997; 350:1349-53 8 Jaffe AS,Babuin L,Apple FS急性心脏病生物标志物:现在和将来J Am Coll Cardiol 2006; 48:1- 11 9 Mark PB,Petrie a,Jardine AG脑透析和脑透析和非透析依赖性慢性肾功能衰竭的诊断预后和治疗意义Semin Dial 2007; 20 :40-9 10 Anwaruddin S,Lloyd-Jones DM,Baggish A,Chen A,Krauser D,Tung R等,肾功能,充血性心力衰竭和氨基末端胰岛素利尿肽测量:ProBNP调查呼吸困难的结果急诊科(PRIDE)研究J Am Coll Cardiol 2006; 47:91-7 11 Khan IA,Fink J,Nass C,Chen H,Christenson R,deFilippi CR N-terminal pro-B型利钠肽和B-用于识别冠状动脉疾病和左心室的利钠肽类型动态慢性肾病患者的肥大作用Am J Cardiol 2006; 97:1530-4 12 DeFilippi CR,Fink JC,Nass CM,Chen H,Christenson R N末端pro-B型利尿钠肽用于预测冠状动脉疾病和左心室无需透析的无症状CKD肥大,Am J Kidney Dis 2005; 46:35-44 13 Madsen LH,Ladefoged S,Corell P,Schou M,Hildebrandt PR,Atar D N末端脑钠尿肽预测患者死亡率 - 血液透析中的阶段性肾病,Kidney Int 2007; 71:548-54 14 Wang AY,Lam CW,Yu CM,Wang M,Chan IH,Zhang Y,et al N末端脑钠尿肽:独立的风险预测因子慢性腹膜透析患者的心血管充血,死亡率和心血管不良后果J Am Soc Nephrol 2007; 18:321-30 15 Apple FS,Murakami MM,Pearce LA,Herzog CA Muta-biomarker N-end pro-B的危险分层型利钠肽,高敏C反应蛋白和心脏病roponin T和I治疗终末期肾病全因死亡Clin Chem 2004; 50:2279-85 16 Khan IH,Catto GR,Edward N,MacLeod AM透析前90天死亡:病例对照研究Am J Kidney Dis 1995; 25:276-80 17 Soucie JM,McClellan WM透析患者的早期死亡:风险因素及其对发病率和死亡率的影响J Am Soc Nephrol 1996; 7:2169-75 18 Wolf M,Shah A Gutierrez O ,Ankers E,Monroy M,Tamez H,等维生素D水平和事件性血液透析患者的早期死亡率Kidney Int 2007; 72:1004-13 19 Teng M,Wolf M,Lowrie E,Ofsthun N,Lazarus JM,Thadhani R Survival使用帕立骨化醇或骨化三醇治疗进行血液透析的患者N Engl J Med 2003; 349:446-56 20 Sauerbrei W,Royston P,Bojar H,Schmoor C,Schumacher M模拟标准预后因素对淋巴结阳性乳腺癌德国乳腺癌的影响癌症研究小组(GBSG)Br J Cancer 1999; 79:1752-60 21 Lacson E Jr,Teng M,Lazarus JM,Lew N,Lowrie E,Owen W,Lim透析中医疗质量概况的设施特定标准化死亡率的比较Am J Kidney Dis 2001; 37:267-75 22 Cook NR预后与诊断模型的统计评估:超出ROC曲线Clin Chem 2008; 54:17- 23 23 Pencina MJ,D'Agostino RB总体C作为生存分析中的歧视指标:模型特定人口值和置信区间估计Stat Med 2004; 23:2109-23 24 Kalantar-Zadeh K,G座,Humphreys MH,Kopple JD 维持性透析患者心血管危险因素的逆向流行病学Kidney Int 2003; 63:793-808 25 Bettencourt P,Frioes F,Azevedo A Dias P,Pimente J,Rocha-Goncalves F,Ferreira A脑钠尿肽的连续测量提供的预后信息肽在心力衰竭中,Int J Cardiol 2004; 93:45-8 26 Miller WL,Hartman KA,Burritt MF,Grill DE,Rodeheffer RJ,Burnett JC Jr,Jaffe AS慢性心力衰竭门诊患者的系列生物标志物测量:重要性循环变化循环2007; 116:249-57 27 Troughton RW,Frampton CM,Yandle TG,Espiner EA,Nicholls MG,Richards AM血浆氨基末端脑钠尿肽(N-BNP)浓度指导治疗心力衰竭Lancet 2000; 355:1126-30 28 Anand IS,Fisher LD,Chiang YT,Latini R,Masson S,Meggioni AP,等在缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)中脑钠尿肽和去甲肾上腺素随时间和死亡率和发病率的变化发行量200 3; 107:1278-83 29 Morrow DA de Lemos JA,Blazing MA Sabatine MS,Murphy SA,Jarolim P,等在不稳定冠状动脉疾病患者随访期间连续B型利尿钠肽检测的预后价值JAMA 2005 ; 294:2866-71 30 Azizi M,Menard J用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II 1型受体拮抗剂联合阻断肾素 - 血管紧张素系统,Circulation 2004; 109:2492-9 31 Fraccarollo D,Galuppo P,Hildemann S,Christ M,Erti G,Bauersachs J在心肌梗塞大鼠中通过依匹乐酮和ACE抑制醛固酮受体阻断促进左心室重塑和神经激素激活的添加剂J Am Coll Cardiol 2003; 42:1666-73 32 Chan AK,Sanderson JE ,Wang T,Lam W,Yip G,Wang M,et al醛固酮受体拮抗作用在慢性心力衰竭中加入血管紧张素受体阻滞时诱导逆向重塑J Am Coll Cardiol 2007; 50:591-6 33 Colucci WS,Kolias TJ,Adams KF,Armstrong W. 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